Tyrosine kinase là gì

2 Department of Chemistry và Umeå Centre for Microbial Retìm kiếm (UCMR), Umeå University, Sweden

gmail.com

Từ khóa: Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs), Imatinib, Ung tlỗi bạch huyết cầu cái tuỷ mạn tính (Chronic Myelogenous Leukemia - CML), BCR-ABL, Ung tlỗi bao tử – ruột (Gastrointestinal Stromal Tumour - GIST).

Bạn đang xem: Tyrosine kinase là gì

Giới thiệu (Abstract)

Giới thiệu bình thường về chúng ta enzym Tyrosine Kinase

Tyrosine Kinases (TKs) là một trong những chúng ta enzym được phạt hiện nay lần đầu cách đó rộng 30 năm <1>. Tính đến thời điểm này, khoảng 58 enzym TKs đã được định danh <2> và những phân tích được thực hiện để mày mò về hoạt động vui chơi của chúng ta enzym này. TKs đóng vai trò quan trọng trong những quá trình sinch trưởng, gửi hóa, phân chia, với lâu dài của tế bào (Hình 1) <3>. Đột biến DT làm cho những enzym này tăng thêm số lượng quá mức và có tác dụng tự kích hoạt vào tế bào dẫn đến sự phát triển và nhân song một phương pháp mất kiểm soát và điều hành của những tế bào tương quan <4>. Đây là tiền đề của việc ra đời những tế bào ung tlỗi <5>. Một số nghiên cứu và phân tích đang chỉ ra rằng sự liên quan của enzym TKs với các loại ung thư nlỗi ung tlỗi xương <6>, ung thỏng phổi <7>, cùng ung thỏng máu <8>. Trong nội dung bài viết này, Shop chúng tôi giới thiệu một số trong những ví dụ về những loại thuốc điều trị ung thư bằng tuyến phố ức chế enzym TKs.

*

Hình 1: Khả năng khắc chế enzym Tyrosine Kinase của các thuốc bọn họ TKIs.

Từ tuỷ xương, các tế bào tạo máu cái tuỷ vẫn trưởng thành và cứng cáp và phân tạo thành những dạng tế bào ngày tiết không giống nhau, được phân phát tán vào tiết, hệ bạch ngày tiết với nhập vai trò quan trọng đặc biệt trong hệ miễn kháng, tuần trả. Bệnh bạch huyết cầu loại tuỷ mạn tính (CML) là sự việc hiện ra cùng gia tăng con số lập cập các tế bào bạch huyết cầu mẫu tuỷ chưa trưởng thành và cứng cáp với được phạt tán vào ngày tiết dẫn cho giảm số lượng những tế bào bạch cầu trưởng thành với sút tài năng miễn dịch. Theo thống kê lại của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ, hàng năm, cứ đọng 1 triệu người thì tất cả 18 người lây nhiễm bệnh dịch với 3 fan tử vong bởi nó. Một trong các nguyên ổn nhân chính tạo ra căn uống bệnh dịch này là do sự chuyển đoạn lây truyền nhan sắc thể t(9;22) làm cho một lan truyền nhan sắc thể 22 ngắn hơn thông thường. Nhiễm nhan sắc thể này được gọi tên là lây truyền nhan sắc thể Philadelphia (Ph) cùng đựng gene gây ung thỏng BCR-ABL trong các tế bào bạch huyết cầu loại tuỷ <9>. Gen này được kiếm tìm thấy trong tầm 95% người căn bệnh bạch cầu dòng tuỷ mạn tính cùng khoảng tầm 30% tín đồ dịch bạch huyết cầu cấp cho cái tuỷ (Chronic Myelogenous Leukemia AML) <10>. Gen BCR-ABL thông qua quy trình dịch mã và phiên mã (transcription & translation) sẽ khởi tạo ra một enzym thuộc bọn họ TKs, được hotline thương hiệu là BCR-ABL Tyrosine Kinase. Do đó, vấn đề khắc chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase vươn lên là mục tiêu đa phần của Việc điều trị bệnh dịch bạch huyết cầu dòng tuỷ mạn tính.

Từ đầu thập niên 90, những phân tích đã có được tiến hành nhằm đưa ra dung dịch có chức năng khắc chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase. Điển dường như nghiên cứu của tập thể nhóm Anafi cùng cộng sự dựa vào dẫn xuất của Tyrphostin <11>, team người sáng tác Mihiro căn cứ vào công dụng của kháng sinh Herbimycin A <12>, hay của nhóm tác giả Carlo-Stella phát triển trường đoản cú hoạt hóa học chúng ta flavonoid là Genistein <13>.

*
*

Các dung dịch họ TKIs khác đang có bên trên thị trường

Ung tlỗi phổi là một số loại ung thỏng gồm tỉ trọng mắc căn bệnh và gây tử vong sống phái mạnh cao nhất thế giới hiện giờ. Trong số đó, ung thỏng phổi không tế bào nhỏ dại sở hữu đến 85% <28>. Pmùi hương pháp khám chữa ban sơ là cần sử dụng thuốc hoá trị trực thuộc chúng ta platin bằng con đường truyền tĩnh mạch <29>. Tại quá trình 2, có thể sử dụng docetaxel cũng bằng mặt đường tĩnh mạch máu <30,31>. Tuy nhiên các dung dịch này không tiến công tế bào ung thỏng một bí quyết tinh lọc, có rất nhiều tính năng phú cùng tác động cả mang đến những tế bào lành <32,33>.

Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng tỏ rằng phần lớn ung thỏng phổi không tế bào nhỏ dại bao gồm liên quan đến việc tăng thêm số lượng bỗng nhiên biến chuyển của một enzym mang tên Điện thoại tư vấn Epidermal Growth Factor Receptor – Tyrosine Kinase (EGFR-TK) ở trong bọn họ TKs <34>. lúc có đột biến chuyển, enzym này có công dụng tự kích hoạt cùng từ đó khởi cồn một chuỗi các phản ứng dây chuyền nhằm kích yêu thích sự lớn lên cùng phân chia của những tế bào ung thư phổi <35>. Do kia, việc ức chế enzym này trở thành một kim chỉ nam quan trọng vào việc khám chữa các bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ dại.

*
*

Theo những thống kê trên Mỹ, vào tổng thể ca ung thỏng thận thì ung thư biểu mô thận chiếm 85% <40>. Điều trị bởi dung dịch hoá trị truyền qua con đường tĩnh mạch máu ko mang đến hiệu quả cao (chỉ còn 4 – 6%) vì chưng sự phòng thuốc khỏe khoắn trong số tế bào cầu thận <41>. Một phương thức điều trị khác mang đến hiệu quả khách quan hơn là sử dụng các thuốc điều hoà miễn kháng nhỏng interferon-alpha, interkeukin-2, hoặc rất có thể sử dụng phương pháp ghép tế bào nơi bắt đầu <42,43>. Qua nghiên cứu cho thấy thêm, đặc trưng của các bệnh ung thư biểu tế bào thận là việc tăng thêm con số vượt trội của một các loại protein nằm trong họ TKs mang tên call là Vascular Endothelial Growth Factor Receptor - isosize 2 (VEGFR-2) <44>. Trong các tế bào ung thư, VEGFR-2 kích mê say sự vững mạnh tế bào với tạo mạch máu new (Angiogenesis) nhằm nuôi sống tế bào ung thư <45>. Do kia, bài toán ức chế protein này đem về triển vọng cao vào câu hỏi khám chữa ung tlỗi biểu mô thận.

Bệnh ung thư dạ dày-ruột ra đời vị sự ngày càng tăng con số tự dưng trở nên của tế bào trung bào trong cấu tạo dạ dày-ruột <46>. Phương thơm pháp điều trị đa số là phẫu thuật mổ xoang giảm bỏ các mô tế bào ung thỏng. Giống nhỏng ung thư biểu tế bào thận, ung thỏng dạ dày-ruột cũng có thể có đặc trưng là sự việc tăng thêm con số thốt nhiên biến hóa của một loại protein thuộc chúng ta TKs mang tên call là c-KIT <47>. Protein đột nhiên đổi thay này có chức năng từ kích hoạt nhằm mục đích kích mê thích sự lớn mạnh và phân chia tế bào ung thư một bí quyết nhanh lẹ <48>. Do kia, ức chế protein này cũng là 1 trong hướng đi rõ ràng vào khám chữa ung thư dạ dày-ruột.

Thử nghiệm lâm sàng bên trên bệnh nhân ung thỏng biểu tế bào thận: Thử nghiệm lâm sàng pha I được triển khai trên 28 người mắc bệnh vào khoảng thời gian 2006. Kết quả sẽ xác minh được liều gây độc ở tại mức ≥ 75 mg/ngày. Vì nắm, Sunitinib được thí điểm lâm sàng với liều 50 mg/ngày <51>. Trong phân tách lâm sàng trộn II, thời hạn khám chữa mức độ vừa phải của 63 người bị bệnh tham gia là 9 tháng. Kết trái là người bị bệnh kéo dãn dài thời gian không tiến triển bệnh dịch (progression-free) được 8,7 tháng, tốt rộng không ít nếu như đối với 2,4 tháng Khi điều trị bằng dung dịch điều hoà miễn dịch <52>. Trong thí điểm lâm sàng trộn III, 750 fan bệnh dịch được lựa chọn tự dưng với chia thành 2 nhóm bằng nhau để so sánh tác dụng của Sunitinib so với thuốc điều hoà miễn kháng (interferon-alpha). Kết trái là người mắc bệnh dùng dung dịch Sunitinib có tác dụng lờ đờ được sự tiến triển bệnh 11 mon đối với 5 mon khi sử dụng dung dịch interferon-altrộn <53>.

Thử nghiệm lâm sàng trên người bị bệnh ung thỏng dạ dày-ruột: Thử nghiệm lâm sàng pha I/II được thực hiện trên 97 người bị bệnh ung tlỗi dạ dày-ruột nghỉ ngơi các trung trọng tâm khác nhau. Kết quả là người bị bệnh kéo dãn thời hạn ko tiến triển bệnh khoảng tầm 8 tháng cùng kéo dài thời gian sống thêm khoảng tầm đôi mươi mon <54>. Do đó, phân tách lâm sàng pha III được triển khai trên 312 bệnh nhân, chia thành 2 nhóm: nhóm 1 tất cả 207 người tiêu dùng thuốc Sunitinib cùng team 2 tất cả 105 tín đồ ko áp dụng thuốc. Kết trái là nhóm áp dụng thuốc kéo dài thời hạn không tiến triển bệnh dịch thêm được 6,3 mon so với cùng một,5 mon của tập thể nhóm không dùng dung dịch <50>.

Nhờ vào các tác dụng demo lâm sàng nhưng mà Sunitinib là dung dịch đầu tiên được cấp giấy phép vày FDA mang lại khám chữa cả hai nhiều loại ung thư nói trên. Thuốc được khuyên sử dụng với liều 50 mg, 1 lần/ ngày trong tầm 4 tuần, tiếp nối tạm dừng 2 tuần trước khi bước đầu đợt khám chữa 4 tuần tiếp theo sau. Các tác dụng prúc được ghi dấn tất cả có: viêm da, mệt mỏi, với tăng lipid (mỡ) huyết.

 

 

*
*

Các hợp chất không giống ở trong bọn họ TKIs đang được thử nghiệm lâm sàng 

a. Canertinib

Phần béo các nhiều loại ung tlỗi mô cứng (solid tumor) như ung thỏng phổi, ung thư thực cai quản, ung thư vú, ung thư tuyến đường chi phí liệt, cùng ung tlỗi óc bao gồm liên quan đến sự gia tăng số lượng bất thường của một họ protein là erbB (còn gọi là bọn họ HER). Đây là 1 trong họ protein phía bên trong chúng ta TKs, bao gồm bao gồm 4 loại chính là erbB1(HER1), erbB2(HER2/neu), erbB3(HER3), với erbB4(HER4). Các protein này có phương châm đặc biệt vào quá trình cách tân và phát triển cùng phân loại của các tế bào ung thư <56, 57>. Do kia, Việc khắc chế buổi giao lưu của bọn họ protein này trở nên mục tiêu của nhiều nghiên cứu. Một trong những đó, hoạt hóa học CI-1033 (Canertinib, dẫn xuất quinazolin, Hình 8) của Pfizer bước đầu đem đến đông đảo công dụng tích cực. Canertinib có chức năng ức chế cả 4 protein vào chúng ta erbB bên cạnh đó không có tác động gì lên những protein không giống bao gồm kết cấu gần tương tự như trong chúng ta TKs <58>. Do kia, chức năng phụ được ghi thừa nhận đa số là tiêu chảy cùng phân phát ban. Canertinib được dùng bằng mặt đường uống, giúp bạn bệnh dịch ko phải điều trị nội trú. Hiện tại, Canertinib được xem sét lâm sàng pha II bên trên người bị bệnh ung tlỗi phổi ko tế bào nhỏ tuổi <59> với người bệnh ung thỏng vú di cnạp năng lượng <60>.

Trong thể nghiệm lâm sàng trộn II của canertinib trên 163 người bệnh ung thỏng phổi ko tế bào nhỏ tuổi đã từng qua hoá điều trị cùng với dung dịch bọn họ platin cùng ko đạt công dụng ước muốn, tỉ lệ thành phần đáp ứng nhu cầu thuốc của canertinib tốt (khoảng chừng 4%) và tỉ lệ thành phần cải cách và phát triển dịch sau 26 tuần chữa bệnh cao. Do đó, quy trình nghiên cứu và phân tích lâm sàng ko được thường xuyên <59>.

Dường như, Canertinib còn được thí điểm lâm sàng pha II trên 198 bệnh nhân ung thu vú di căn kèm tuổi sống vừa phải là 55,5 tuổi. Phần mập bệnh nhân đông đảo đã trải qua phẫu thuật giảm vứt mô ung thư, hoá trị liệu, cùng xạ trị. Các người bị bệnh trong phân tích lâm sàng cũng sẽ được chẩn đoán tất cả tế bào ung tlỗi di căn uống sang trọng gan, phổi, với mạch bạch ngày tiết. Kết trái chiếm được là tỉ lệ thành phần sống sau 1 năm chữa bệnh chỉ vào lúc 4% nghỉ ngơi cả tía nhóm. Tỉ lệ này sẽ không đủ để liên tiếp nghiên cứu lâm sàng quy trình tiếp sau <60>.

Tóm lại, những công dụng thu được ban sơ chưa thật sự khả quan và không chất nhận được tiến hành giai đoạn tiếp sau của quy trình nghiên cứu lâm sàng đối với Canertinib. Vì cố, các đơn vị nghiên cứu rất cần phải kiến tạo lại kết cấu phân tử của Canertinib tương tự như lựa chọn cách gửi hoạt chất này vào cơ thể nhằm mục đích nâng cao công dụng về sau.

*

Hình 8: Cấu trúc của Canertinib (CI-1033) <58>

b. BIBW2992

trong số những vấn đề dẫn mang đến khám chữa các bệnh ung thư phổi không tế bào bé dại không đạt hiệu quả như ước ao hóng là việc chống thuốc diễn ra mạnh bạo vì chưng tự dưng phát triển thành gen vào tế bào ung tlỗi. Sự thốt nhiên biến đổi này rất có thể vì tín đồ dịch hút thuốc lá, mặc dù cũng rất có thể xảy ra sinh sống fan bệnh mắc các bệnh ung thư do những tế bào carcinom tuyến (adenocarcinoma), tín đồ dịch nơi bắt đầu châu Á, và phái nữ <61>. Đột thay đổi tác động ảnh hưởng mang lại 2 protein đặc biệt vào khám chữa là EGFR và HER2 (tên gọi khác của protein erbB2) <62>. Từ đó, bệnh nhân trngơi nghỉ đề nghị phòng những phương thuốc điều trị hiện nay bao gồm bên trên Thị phần nhỏng Erlotinib với Gefitinib <63>.

BIBW2992 (dẫn xuất quinazolin, Hình 9) hiện tại đang được triển khai phân tích cận lâm sàng (pre-clinical) nhằm sửa chữa thay thế Erlotinib với Gefitinib vào ngôi trường phù hợp bệnh nhân gồm bỗng thay đổi sinh sống các gene mã hóa hai protein EGFR và HER2 <64>. BIBW2992 cũng khá được nghiên cứu trên một số trong những loại ung thư tế bào cứng khác. Thử nghiệm lâm sàng pha I được triển khai trên 38 bệnh nhân (19 phái mạnh và 19 nữ) cùng với tuổi đời vừa đủ là 58 tuổi. Kết quả là sẽ xác minh được liều sử dụng bình an tối đa ở tại mức 70 mg/ngày, theo phác vật 2 tuần điều trị với 2 tuần nhất thời ngủ. Các chức năng phụ được ghi thừa nhận đa phần là tiêu tung với vạc ban <65>.

*

 Hình 9: Cấu trúc của BIBW2992 <65>

Tổng kết

Cùng với việc cải tiến và phát triển của kỹ thuật nghiên cứu và phân tích ren, tế bào học tập, với liệu pháp miễn kháng, những thuốc kháng ung thư bởi con phố khắc chế enzym Tyrosine Kinase dành riêng với những bọn họ enzym khác bằng mặt đường uống lộ diện phía new vào chữa bệnh ung tlỗi. Dù mở ra những qui định chống dung dịch tuy thế Imatinib vẫn là gạn lọc thứ nhất của mình TKIs trong khám chữa ung thỏng bạch cầu loại tuỷ mạn tính. Gefitinib được sử dụng cạnh bên các thuốc hoá trị nhằm mục tiêu tăng tác dụng chữa bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ dại. Sunitinib là thuốc thứ nhất được cấp giấy phép cho tất cả nhì loại ung thư: biểu mô thận cùng dạ dày – ruột. Các hoạt chất đã vào quy trình tiến độ xem sét lâm sàng dù không đã có được tác dụng như ý nhưng lại hứa hẹn sẽ được nâng cấp để đáp ứng nhu cầu yêu cầu điều trị của người bệnh sau này. Hi vọng rằng sự phối hợp giữa các phương thức trị liệu không giống nhau rất có thể góp kéo dài thêm hơn nữa nữa thời hạn sinh sống, chất lượng sinh sống của người bị bệnh, và tiến cho tới phá hủy triệt để tế bào ung thỏng.

Về tác giả:

Đinh Châu Phi là sinc viên Cao học, chăm ngành Dược học tập tại Khoa Dược, Đại học Angers, Pháp. Phi hiện tại đang thực tập trên Viện Ung Tlỗi Tây Bắc nước Pháp, tại phía trên Phi phụ trách nát chu chỉnh thuốc hoá trị với phát triển cách thức kiểm nghiệm tất cả hổn hợp thuốc bớt nhức tiêm vào tuỷ sống.

Võ Đức Duy là nghiên cứu và phân tích viên sau tiến sỹ (postdoctoral researcher), chuyên ngành Hóa Dược thao tác làm việc tại ĐH Umeå, Thụy Điển. TS. Duy có nhiều tay nghề trong mày mò với cải cách và phát triển thuốc như: xây dựng những hợp chất khắc chế họ proteins Bcl-2 nhằm khôi phục lại quá trình tự sát (apoptosis) ở các tế bào ung thư; xây cất những hòa hợp chất ức chế quá trình tạo thành các miRNA tiền ung thư; xây dựng các hòa hợp chất ảnh hưởng mang đến đặc điểm tế bào nơi bắt đầu của tế bào ung tlỗi nhằm Phục hồi lại hiệu quả của các loại thuốc hóa trị Khi sử dụng kèm sinh hoạt các tế bào kháng thuốc; với thi công các vừa lòng kháng sinh thế kỷ mới đến vi khuẩn gram âm bằng việc ức chế kyên tiêm gây độc tế bào chủ (type III secretion system) nhằm tinh giảm sự chống thuốc sau này. TS. Duy sẽ có không ít công trình phân tích vào nghành hóa dược được đăng download bên trên các tạp chí công nghệ nước ngoài tất cả uy tín.

Biên tập viên: Lê Hoàng

Tài liệu tmê mẩn khảo

1. Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (2004) The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer 4(5):361–370.

2. Robinson DR, Wu Y-M, Lin S-F (2000) The protein tyrosine kinase family of the human genome. Oncogene 19(49):5548–5557.

3. Schlessinger J (2000) Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 103(2):211–225.

4. Paul MK, Mukhopadhyay AK (2004) Tyrosine kinase-role & significance in cancer. Int J Med Sci 1(2):101–115.

5. Lemtháng MA, Schlessinger J (2010) Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases. Cell 141(7):1117–1134.

6. Ségaliny AI, Tellez-Gabriel M, Heymann M-F, Heymann D (2015) Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action và therapeutic interests for bone cancers. J Bone Oncol 4(1):1–12.

7. Quintanal-Villalonga A, Paz-Ares L, Ferrer I, Molina-Pinelo S (2016) Tyrosine Kinase Receptor Landscape in Lung Cancer: Therapeutical Implications. Dis Markers 2016:1–14.

8. Scheijen B, Griffin JD (2002) Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis và hematological disease. Oncogene 21(21):3314–3333.

9. Faderl S, et al. (1999) The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 341(3):164–172.

10. Shawver LK, Slamon D, Ullrich A (2002) Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Cancer Cell 1(2):117–123.

11. Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993) Tyrphostin-Induced Inhibition of p210bcr-abl Tyrosine Kinase Activity Induces K562 to Differentiate. Blood 82(12):3524–3529.

12. Okabe M, et al. (1992) Effect of herbimycin A, an antagonist of tyrosine kinase, on bcr/abl oncoprotein-associated cell proliferations: abrogative sầu effect on the transformation of murine hematopoietic cells by transfection of a retroviral vector expressing oncoprotein P210bcr/abl and preferential inhibition on Ph1-positive leukemia cell growth. Blood 80(5):1330–1338.

13. Carlo-Stella C, et al. (1996) Selection of myeloid progenitors lacking BCR/ABL mRNA in chronic myelogenous leukemia patients after in vitro treatment with the tyrosine kinase inhibitor genistein. Blood 88(8):3091–3100.

14. All you need to know about Glivec Available at: http://www.biospectrumasia.com/biospectrum/analysis/3205/all-glivec .

15. Druker BJ, et al. (2001) Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia và axinh tươi lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344(14):1038–1042.

16. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ (2005) The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 105(7):2640–2653.

17. Schiffer CA (2007) BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 357(3):258–265.

18. O’Hare T, et al. (2005) In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 & BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 65(11):4500–4505.

19. Baccarani M, et al. (2009) Chronic myeloid leukemia: an update of concepts và management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 27(35):6041–6051.

trăng tròn. Baccarani M (2006) Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108(6):1809–18trăng tròn.

21. Radich JP.., Gotlib J, Reddy VV ChronicMyeloidLeukemia (Version 1.2016). Natl Comquảng bá Cancer Netw. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf .

22. Redaelli S, et al. (2009) Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol 27(3):469–471.

Xem thêm: So Sánh Các Gói Cước Cáp Quang Nào Tốt Nhất: Viettel, Fpt Và Vnpt?

23. Hochhaus A, et al. (2008) Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to lớn imatinib. Leukemia 22(6):1200–1206.

24. Shah NPhường, et al. (2010) Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses & high transformation-không tính phí survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance lớn imatinib. Haematologica 95(2):232–240.

25. Kantarjian H, et al. (2010) Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362(24):2260–2270.

26. Kantarjian HM, et al. (2007) Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective sầu BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome–positive sầu chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance và intolerance. Blood 110(10):3540–3546.

27. Kantarjian H, et al. (2006) Nilotinib in imatinib-resistant CML và Philadelphia chromosome–positive ALL. N Engl J Med 354(24):2542–2551.

28. Ettinger DS, et al. (2013) Non–small cell lung cancer, version 2.2013. J Natl Comtruyền thông quảng cáo Canc Netw 11(6):645–653.

29. Group IALCTC, others (2004) Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004(350):351–360.

30. Alberti W, et al. (1995) Chemotherapy in Non-Small-Cell Lung-Cancer - a Metaanalysis Using Updated Data on Individual Patients from 52 Randomized Clinical-Trials. Br Med J 311(7010):899–909.

31. Fossella FV, et al. (1995) Phase II study of docetaxel for advanced or metastatic platinum-refractory non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 13(3):645–651.

32. Shepherd FA, et al. (2000) Prospective sầu randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non–small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18(10):2095–2103.

33. Schiller JH, et al. (2002) Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 346(2):92–98.

34. Mendelsohn J (2000) Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapy—the fourth annual Joseph H. Burchenal American Association for Cancer Research Clinical Research Award Lecture. Clin Cancer Res 6(3):747–753.

35. Pao W, Chmielecki J (2010) Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 10(11):760–774.

36. Muhsin M, Građắm say J, Kirkpatrichồng Phường (2003) Gefitinib. Nat Rev Drug Discov 2(7):515–516.

37. Iressa Baông chồng in the US for Lung Cancer, Now as First-Line Medscape. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/847853 .

38. Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K (2016) Gefitinib in the treatment of nonsmall cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation. J Nat Sci Biol Med 7(2):119.

39. Herbst RS, Fukuoka M, Baselga J (2004) Gefitinib—a novel targeted approach khổng lồ treating cancer. Nat Rev Cancer 4(12):979–987.

40. Cohen HT, McGovern FJ (2005) Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 353(23):2477–2490.

41. Yagodomain authority A, Abi-Rached B, Petrylak D (1995) Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. Semin Oncol 22(1):42–60.

42. Yang JC (2003) Randomized Study of High-Dose and Low-Dose Interleukin-2 in Patients With Metastatic Renal Cancer. J Clin Oncol 21(16):3127–3132.

43. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G (2000) Long-term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am 6 Suppl 1:S55-57.

44. Rini BI (2005) VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma. The Oncologist 10(3):191–197.

45. Ferrara N, Davis-Smyth T (1997) The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 18(1):4–25.

46. Joensuu H (2006) Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Ann Oncol 17(suppl 10):x280–x286.

47. Rammohan A (2012) A gist of gastrointestinal stromal tumors: A Reviews. World J Gastroindemo Oncol 5(6):102.

48. Rubin BP, et al. (2001) KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 61(22):8118–8121.

49. DrugBank ed. (2016) Sunitinib. DrugBank. Available at: http://www.drugngân hàng.ca/drugs/DB01268 .

50. Le Tourneau C, Raymond E, Faivre S, others (2007) Sunitinib: a novel tyrosine kinase inhibitor. A brief Reviews of its therapeutic potential in the treatment of renal carcinoma và gastrointestinal stromal tumors (GIST). Ther Clin Risk Manag 3(2):341.

51. Faivre S (2006) Safety, Pharmacokinetic, và Antitumor Activity of SU11248, a Novel Oral Multitarget Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Cancer. J Clin Oncol 24(1):25–35.

52. Motzer RJ, et al. (2006) Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Jama 295(21):2516–2524.

53. Motzer RJ, et al. (2006) Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-α) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 24(90180):LBA3-LBA3.

54. Reichardt Phường., et al. (2016) Correlation of KIT and PDGFRA mutational status with clinical benefit in patients with gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib in a worldwide treatment-use trial. BMC Cancer 16(1). doi:10.1186/s12885-016-2051-5.

55. Mail BFH for the D (2010) Mother denied cancer drugs that were promised by Labour says, “I just want lớn see my sons grow up.” Mail Online. Available at: http://www.dailymail.teo.uk/health/article-1264932/Mother-denied-cancer-drugs-promised-Labour-says-I-just-want-sons-grow-up.html .

56. Graus-Porta D, Beerli RR, Daly JM, Hynes NE (1997) ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling. EMBO J 16(7):1647–1655.

57. Olayioye MA (2001) Intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 và family members. Breast Cancer Res 3(6):1.

58. Slichenmyer WJ, Elliott WL, Fry DW (2001) CI-1033, a pan-erbB tyrosine kinase inhibitor. Semin Oncol 28(5N):80–85.

59. Janne PA, et al. (2007) Multicenter, Randomized, Phase II Trial of CI-1033, an Irreversible Pan-ERBB Inhibitor, for Previously Treated Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 25(25):3936–3944.

60. Rixe pháo O, et al. (2009) A randomized, phase II, dose-finding study of the pan-ErbB receptor tyrosine-kinase inhibitor CI-1033 in patients with pretreated metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 64(6):1139–1148.

61. Janne PA (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment and Tumor Biology. J Clin Oncol 23(14):3227–3234.

62. Janne PA (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment and Tumor Biology. J Clin Oncol 23(14):3227–3234.

63. Riely GJ (2006) Clinical Course of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer & Epidermal Growth Factor Receptor Exon 19 and Exon 21 Mutations Treated with Gefitinib or Erlotinib. Clin Cancer Res 12(3):839–844.

64. Li D, et al. (2008) BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective sầu in preclinical lung cancer models. Oncogene 27(34):4702–4711.

65. Eskens FALM, et al. (2008) A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) & 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 98(1):80–85.